与淋巴瘤相关的通路和基因突变

淋巴瘤是淋巴细胞单克隆恶增殖的一类疾病，产生的原因相当复杂，与基因的突变导致的信号通路的异常激活相关，通过高通量的基因(二代测序)及Fish等手段检测可以准确诊断发生原因，做到精准治疗。

1、JAK-STAT通路及相关的基因突变（SOCS1，JAK1/2/3，STAT6）

JAK-STAT通路（JAK-STAT pathway）是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。细胞内一类分子JAK（Janus Kinase）在接受上游受体分子的信号后，迅速募集于受体上并发生活化，活化JAK催化受体发生酪氨酸磷酸化，受体分子上的磷酸化酪氨酸是一类信号分子STAT（signal transducer and activator of transcription）SH2的识别和结合位点，STAT与受体结合后亦发生酪氨酸的磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT形成二聚体并进入胞核。γ-干扰素结合并激活其受体可以调节JAK-STAT通路。

Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3/。前3者广泛存在于各种组织和细胞中，而JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统。

2、NF-κb通路及相关的基因突变（TNFAIP3 / MYD88 / PIM1 / CARD11 / IRF4 / PRDM1）。

NF-κB通路为细胞内最重要的信号通路之一，广泛参与各种病理生理过程，并与多种疾病的发生发展密切相关。NF-κB是感染和免疫应答过程中一个关键的核转录因子，在淋巴细胞发育，特别是在正常B淋巴细胞和浆细胞的发育中发挥重要作用，同时也参与了调控多种类型肿瘤的发生和发展。NF- κB家族蛋白有五个成员，p50、p52、p65、c-Rel和RelB。根据参与信号传导的关键分子的不同，NF-κB通路分为经典通路和非经典通路。在绝大多数情况下，NF-κB通路处于非激活状态，p50和RelA形成异二聚体在细胞浆中与IκB 结合， IκB是经典NF-κB通路的抑制分子，阻止p50和 RelA形成异的二聚体入核启动下游靶基因的转录。p52也以前体蛋白p100的形式与RelB形成异二聚体，当非经典NF-κB通路被激活后，前体蛋白p100经由 IKKα处理成为活化形式p52，形成p52和RelB异二聚体，并入核启动下游靶基因的转录。

核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）蛋白最早由David Baltimore发现，该蛋白家族可以选择性的结合在B细胞κ-轻链增强子上调控许多基因的表达。在几乎所有的动物细胞中都能发现NF-κB，它们参与细胞对外界刺激的响应，如细胞因子、辐射、重金属、病毒等。在细胞的炎症反应、免疫应答等过程中NF-κB起到关键性作用。NF-κB的错误调节会引发自身免疫病、慢性炎症以及很多癌症。NF-κB也与突触的可塑性、记忆有关。

3、PⅠ3K通路

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3Ks) 途径是人类癌症中最常被激活的信号通路之一，几乎介导50%的恶性肿瘤的发生。PI3K是一种胞内脂质磷酸激酶，催化肌醇第3位的磷酸化。PI3K是由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成的异二聚体，具有SH2结构域 (Src Homology 2 domain)。通过SH2结构域，PI3K可与其它蛋白的磷酸化酪氨酸残基结合，从而被募集到质膜，使其催化亚基靠近质膜内小叶的磷脂酰肌醇。在膜脂代谢过程中，PI3K催化PI-4-P(PIP)生成PI-3,4-P2(PIP2)，催化PI-4,5-P2(PIP2)生成PI-3,4,5-P3(PIP3)。这些与膜结合的PI-3-P为多种信号转导蛋白提供了锚定位点，进而介导多种下游信号通路。例如活化Akt/PKB、mTOR激酶等下游通路。

4、免疫系统及相关的基因突变（CIITA / B2M / TNFAIP3 / CD58）。

5、细胞凋亡/细胞周期及相关的基因突变（MFHAS1 / XPO1 / MYC / CDKN2A / FOXO1 / TP53 / GNA13 / BCL2）。

6、表观遗传调控及相关的基因突变（EZH2 / KMT2D / EP300 / CREBBP）。